Cinayet düşkünü yamyam Dr. Hannibal Lecter dörtlemisinin bu son halkasında kahramanımız, günümüzde İtalya’da bir müzede küratör olarak çalışmaktadır. Zamanında bir seri katili yakalamak için Lecter'dan yardım alan FBI Ajanı Clarice Starling (Julianne Moore) bir operasyonun başına getirilir; fakat adamlarından biri işi berbat edince büro tarafından hesaba çekilir. Üst düzey bir yetkili olan Paul Krendler (Ray Liotta) ise ona bilhassa kafayı takmıştır. Ancak Lecter'ın kurbanlarından biri olan ve kendisine yapılanların intikamını almak isteyen Mason Verger (Gary Oldman), Lecter'ı saklandığı yerden çıkarmak için Starling'i yem olarak kullanmayı planlayınca Starling geçici bir nefes alma fırsatı yakalar. Lecter kendisine bir not gönderdiğinde onun İtalya'da olduğunu öğrenen Starling, İtalyan polisinden adamı takibe almalarını ister. Ne var ki Verger'ın koyduğu ödülü ele geçirmek isteyen rüşvetçi bir polis, Lecter'ın yerini Verger'a haber verir; fakat adamı yakalamayı başaramazlar. Daha sonra Verger'ın Starling'e kumpas kurması Lecter'ın ABD'ye dönmesine yol açar ve böylece Lecter'ı yakalama yarışı resmen başlar.
